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Leucodistrofia metacromatica
La leucodistrofia metacromatica (LDM) è una malattia ereditaria di tipo recessivo, cioè viene trasmessa da due genitori portatori sani (con una incidenza 1/40.000). È causata da una mutazione genetica che determina la mancanza di un enzima, l’arilsolfatasi (Arsa). In condizioni normali, l’Arsa partecipa al processo di rinnovamento della mielina, che è un’importante componente del sistema nervoso. In assenza di enzima, questo processo si blocca e di conseguenza si verifica un accumulo di sostanze tossiche nel sistema nervoso. L’accumulo porta alla progressiva perdita delle funzioni del sistema nervoso centrale e periferico.
La malattia si manifesta prevalentemente in età infantile ed è caratterizzata dalla perdita progressiva delle capacità psicomotorie e neurologiche precedentemente acquisite. L’evoluzione è grave e conduce sempre al decesso precoce. Attualmente non esistono terapie risolutive ma una speranza arriva dalla terapia genica.
La storia della terapia genica della leucodistrofia metacromatica inizia diversi anni fa e non può essere separata dalla storia professionale del professor Luigi Naldini, condirettore dell’Hsr-Tiget e uno dei massimi esperti mondiali di vettori lentivirali. Il vettore lentivirale è un nuovo e potente sistema di trasporto dei geni che paradossalmente sfrutta le potenzialità infettive del virus dell’Aids, l’Hiv, dopo averlo “addomesticato”. Il primo successo risale al 2001, quando fu dimostrato che era possibile migliorare le condizioni dei topolini malati di leucodistrofia iniettando direttamente nella zona del cervello più colpita dalla malattia il gene normale trasportato da un vettore lentivirale. Il risultato suscitò molto interesse nel mondo scientifico, ma per il Tiget era solo il punto di partenza di una nuova ed impegnativa sfida: bisognava trovare il sistema per distribuire il gene sano a tutte le cellule del cervello e, considerando che la leucodistrofia metacromatica colpisce anche i nervi periferici, presenti in tutto l’organismo, farlo arrivare dappertutto. E la risposta, che ha curato il topolino, è arrivata dalle cellule staminali, in particolare da quelle presenti nel sangue (che si usano per i comuni trapianti di midollo osseo), la cui progenie è capace di insediarsi nel cervello e in tutti i nervi con una discreta facilità, permettendo la “distribuzione” dell’enzima Arsa all’interno dell’organismo. Grazie a questo nuovo tipo di terapia genica i ricercatori dell’Hsr-Tiget hanno potuto curare efficacemente tutti i sintomi della malattia nel modello animale.
Adesso si lavora per trasferire la nuova terapia all’uomo. E anche se la strada è lunga ed impegnativa, i primi risultati sono molto incoraggianti. Con il finanziamento di Telethon il Tiget ha avviato i lavori per produrre il vettore in modo adatto all’uso nell’uomo ed ha già ottenuto il parere favorevole sulla condizione di farmaco orfano dall’Emea, l’Agenzia Europea per il Farmaco, che ha ritenuto giustificato il programma di sperimentazione del nuovo trattamento. Il Tiget sta pianificando una sperimentazione clinica di terapia genica per il trattamento della LDM, che avrà inizio nel corso del 2008.
Sindrome di Wiskott-Aldrich
La sindrome di Wiskott-Aldrich (incidenza 4/1.000.000) si manifesta spesso poco dopo la nascita con diarrea ematica, petecchie, colite. Comuni sono le otiti e altre infezioni batteriche. L’eczema, di grado variabile, ma spesso severo, insorge nei primi mesi di vita. Negli anni successivi possono manifestarsi alcune complicanze, quali malattie autoimmuni.
Si trasmette con modalità legata al cromosoma X: di questa malattia, quindi, si ammalano solo i maschi e le madri sono portatrici sane.
Se in una famiglia è nota la mutazione (cioè l’errore genetico) che causa la malattia, attraverso l’analisi del Dna è possibile effettuare la diagnosi prenatale; la possibilità deve essere attentamente valutata presso centri specializzati prima di intraprendere la gravidanza.
Fino ad oggi l’unico trattamento possibile era il trapianto di midollo da donatori sani, con il grosso limite della compatibilità tra donatore e ricevente. Adesso, i risultati ottenuti dal gruppo di Maria Grazia Roncarolo direttore dell’Hsr-Tiget, alimentano la speranza di ottenere in tempi brevi una terapia più efficace e sicura. Il trattamento testato nel modello animale, sfrutta la terapia genica: si prelevano dall’animale malato cellule staminali del sangue nelle quali il difetto genetico responsabile della malattia viene compensato con l’introduzione dall’esterno di una versione normale del gene. Quindi le cellule che possono funzionare normalmente vengono reinfuse nell’animale e hanno la capacità di ripristinare le difese immunitarie che la malattia aveva annullato.
C’è poi l’attacco concentrico alla distrofia muscolare, di cui più volte abbiamo parlato in questo giornale. Con il trapianto di cellule staminali che ha guarito alcuni cani distrofici, con la sperimentazione, anche qui, della terapia genica e con l’utilizzo di farmaci in grado di contrastare la malattia. Tra i progetti che prevedono l’utilizzo di farmaci e che non mirano alla cura definitiva ma al contenimento della malattia e al conseguente miglioramento della qualità della vita del paziente, è già avviato un esperimento che prevede la somministrazione di acido ascorbico (vitamina C) a 222 persone affette dalla malattia di Charcot-Marie-Tooth.
Charcot-Marie-Tooth
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è la neuropatia ereditaria più frequente; si calcola che le persone affette da questa sindrome siano, solo in Italia, 20-25 mila. I sintomi si manifestano generalmente entro la prima o la seconda decade di vita e consistono principalmente in debolezza ed atrofia progressiva dei muscoli di piedi, gambe e mani, associate a deformazioni scheletriche dei piedi. Esistono numerose forme della malattia, e il tipo 1A (CMT1A, causato da una duplicazione di un gene che produce una proteina della mielina del nervo periferico chiamata PMP22), è il più frequente, rappresentando quasi la metà di tutti i casi.
Grazie alla ricerca Telethon si sta attuando una sperimentazione clinica sull’efficacia dell’acido ascorbico (la comune Vitamina C) nel trattamento della CMT1A, sulla base dei risultati favorevoli ottenuti nel modello animale. Il trial è coordinato da Davide Pareyson dell’Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, coinvolge 8 centri di ricerca su tutto il territorio nazionale e prevede la somministrazione di dosi massicce di acido ascorbico.
La vitamina C favorisce la formazione di mielina e sembra in grado di ridurre l’espressione eccessiva della proteina PMP22, causa dei disturbi della CMT1A. Il trial comprende la strategia del doppio cieco: né il medico né il paziente sanno se quest’ultimo sta assumendo il placebo o il farmaco attivo, che viene dato solo alla metà di coloro che partecipano alla sperimentazione. Lo studio, in corso, prevede una prima analisi dei dati (interinale) all’inizio del 2008 e la fine della sperimentazione nel marzo 2009.
Distrofia di Ullrich
La distrofia di Ullrich è una malattia genetica che di solito ha trasmissione autosomica recessiva (viene cioè trasmessa da due genitori portatori sani), anche se sono possibili casi "de novo" (cioè da genitori non portatori). Si manifesta alla nascita con debolezza e perdita di massa muscolare, retrazioni muscolo-tendinee soprattutto del tronco e degli arti ed iperlassità delle articolazioni distali senza alcun interessamento neuropsichico. Su questa forma di distrofia Telethon sta arrivando alla sperimentazione clinica di una terapia farmacologica.
A dirigere i lavori Paolo Bernardi e Paolo Bonaldo che dopo aver ottenuto risultati positivi trattando il modello animale della malattia con un farmaco già usato in medicina per altri scopi (la ciclosporina A) sono passati a sperimentare la molecola su colture provenienti da biopsie di muscolo dei pazienti. È arrivata così la importante conferma che il farmaco è in grado di riparare il guasto dei mitocondri (le centrali energetiche della cellula) che probabilmente causa la malattia anche nell'uomo. È in corso uno studio pilota su un piccolo numero di pazienti per verificare se la terapia ha possibilità di successo, studio a cui potrebbe seguire presto un trial clinico con ciclosporina A (o farmaci analoghi ma più selettivi) su bambini affetti dalla malattia.
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